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AI再次展现出非凡的医药研发价值！

智东西2月21日消息，刚刚，由麻省理工学院合成生物专家吉姆·柯林斯（Jim Collins）领导的研究团队研发一种开创性的机器学习方法，登上全球自然科学研究领域最著名期刊之一《细胞（Cell）》2月20日的封面。

该方法

宾夕法尼亚州匹兹堡大学的计算生物学家雅各布·杜兰特（Jacob Durrant）认为，这一研究非常出色，研究小组不仅确定了候选基因，而且在动物实验中验证了很有前景的分子。

此外，该方法还可以应用于治疗癌症、神经衰退性疾病等其他类型的药物。

如果类似AI研究方法能应用于抗病毒药物的研发，想必意义将更大。

论文地址：https://www.cell.com/action/showPdf?pii=S0092-8674%2820%2930102-1

自发现青霉素以来，抗生素已成为现代医学的基石。然而在全球范围内，

去年5月，英国时任首席医疗官萨利·戴维斯（Sally Davies）发出严厉警告：

不幸的是，过去几十年中，发现新抗生素越来越困难，大多数新批准的抗生素都是现有药物的各种变体。

当前用于筛选新抗生素的方法通常成本高得惊人，需要投入大量时间，还往往局限在化学多样性的狭窄范围。

“人们不断地发现相同的分子。” 柯林斯说：“我们需要具有新作用机制的新型化学物质。”

为了寻找新抗生素，柯林斯及其团队研发了一种深度神经网络模型，可逐个原子地学习分子的结构特性。

研究人员们，以发现抑制大肠杆菌生长的抗生素分子。

该分子集合中包括约300种已批准的抗生素，以及800种来自植物、动物和微生物来源的天然产物库。

▲用AI发现抗生素

这项研究的合著者、麻省理工学院AI研究人员瑞吉娜·巴尔齐莱（Regina Barzilay）表示，“因此，该模型可以学习人类专家未知的新模式。”

对该模型进行训练后，研究人员使用它筛选了一个名为“药物再利用中心”的库，这个库包含约6000个用于人类疾病研究的分子。

他们让模型去预测哪种分子能有效抑制大肠杆菌，并仅向他们展示看起来与常规抗生素不同的分子。

从产生的结果中，研究人员选择了大约100个进行物理测试的候选分子。

参考电影《2001：太空漫游》中虚拟人工智能系统HAL的名字，研究人员将这个分子命名为 。

▲halicin是一种广谱杀菌抗生素

在小鼠试验中，该分子对多种病原体显示出抑制生长的特性，包括艰难梭菌菌株、鲍曼不动杆菌和结核分枝杆菌，它们都具有“泛耐药性”，并且迫切需要新的抗生素。

▲halicin在小鼠感染模型中显示功效

值得注意的是，世界卫生组织已将。

鲍曼不动杆菌菌株已感染了驻扎在伊拉克和阿富汗的许多美国士兵。此前它对所有已知的抗生素均有抗药性，仅有含盐蛋白的药膏能在24小时内完全清除感染。

▲Halicin对鲍曼不动杆菌 CDC 288的活性

抗生素通过多种机制起作用，如阻断细胞壁生物合成、DNA修复或蛋白质合成中涉及的酶。

但是盐蛋白的机制是非常规的：它破坏了质子在细胞膜上的流动。

初步研究表明，

▲对halicin的机制研究

除其他功能外，此梯度对于产生ATP（细胞用来存储能量的分子）是必不可少的，因此，如果梯度破裂，细胞将死亡。研究人员说，

该论文的第一作者、麻省理工学院博士后乔纳森·斯托克斯（Jonathan Stokes）表示：“当你处理可能与膜成分相关的分子时，细胞不一定必须获得单个突变或几个突变来改变外膜的化学性质。这样的突变趋于更加复杂，难以进化。”

在最初的动物试验中，这个分子似乎还具有较低的毒性，并且具有很强的抵抗力。

柯林斯说，在实验中，对其他抗生素化合物的抗药性通常会在几天内出现。“但是”

以抗生素环丙沙星对比，细菌在1-3天内开始对抗生素环丙沙星产生抗药性，30天后，细菌对环丙沙星的抗药性是实验开始时的200倍。

在鉴定halicin后，研究小组还，它们的结构均不同于已知抗生素。

其中两种分子显示出强大的广谱活性，就是说能有效抑制多种病原体，甚至可以克服大肠杆菌中一系列的抗生素抗性决定簇。

▲来自无锡市抗结核库和ZINC15数据库的模型预测

研究人员现在计划进一步测试这些分子，并筛选更多ZINC15数据库。

匹兹堡卡内基梅隆大学的一位计算生物学家鲍勃·墨菲（Bob Murphy）认为：“这项研究为增添了一个很好的例子”。

他指出，AI方法先前已被用在挖掘基因和代谢物的海量数据库，来识别可能包含新型抗生素的分子类型。

但是柯林斯和他的团队表示，他们的方法是不同的，他们不是在搜索特定的结构或分子类别，而是在训练自己的网络去寻找具有特定活性的分子。

该研究团队现在希望与制药公司或非营利组织合作，进一步研究halicin，以期用于临床试验。

他们还希望拓宽发现更多新抗生素的方法，使用他们的模型来设计新抗生素并优化现有分子。

例如，他们可以训练模型以添加使特定抗生素仅针对某些细菌的功能，从而防止其杀死患者消化道中的有益细菌。

巴尔齐莱说，他们的最新工作是概念验证。“这项研究将所有内容放在一起，并展示了它可以做什么。”

这项研究既提高了化合物鉴定的准确性，又降低了筛选工作的成本，突出了机器学习技术在早期抗生素发现工作中可能发挥的重要作用。

以色列理工学院的生物学和计算机科学教授罗伊·基肖尼（Roy Kishony）表示：“这项开创性的研究，标志着”

在他看来，这种方法还将允许深度学习技术应用于抗生素开发的所有阶段，从发现到通过药物修饰和药物化学改善功效和毒性。